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传统抗蛇毒血清需要数月时间(shíjiān)，依赖动物免疫，而如今，诺奖团队开发(kāifā)的 AI“蛋白质设计师(shèjìshī)”只需几秒钟的时间去定制设计一款蛋白。

这项突破不仅让抗(kàng)蛇毒血清的耐热性突破 78℃、成本直降 90%，更预示着人类正式进入(jìnrù)“AI 造药”新时代。

蛋白质是生命活动的“全能选手(xuǎnshǒu)”，从细胞结构到免疫防御，全靠它(tā)“撑场子(chǎngzi)”。虽然由 20 种氨基酸通过肽键连接形成，但排列组合方式多到“爆炸”！

如果考虑所有可能的氨基酸排列方式(fāngshì)，理论上，蛋白质的种类几乎是(shì)无限的。仅 100 个氨基酸的链条，就能拼出 20*100 种可能，比宇宙原子总数还多！虽然蛋白质的种类几乎无穷，但它们都由(yóu) 20 种基本氨基酸按照不同顺序和组合方式构成(gòuchéng)。

生物体内的(de)蛋白质种类受基因编码的限制，例如人类基因组大约编码 2 万种蛋白质，而通过(tōngguò)剪切、翻译后修饰等机制，最终可能形成几十万种功能各异的蛋白质。不同(bùtóng)(bùtóng)物种、不同细胞类型甚至相同细胞在不同状态下，都可能表达出不同的蛋白质组合。

蛋白质(dànbáizhì)设计就是利用科学方法让(ràng)氨基酸以不同的排列方式“定制”蛋白质，使其具备特定的结构和功能。就像用不同的积木搭建出独特的模型，科学家根据需求排列组合氨基酸，从而创造新的蛋白质。借助计算机模拟和人工智能(réngōngzhìnéng)，我们可以(kěyǐ)更精准地预测(yùcè)和优化蛋白质结构，让它们更稳定、更高效地完成目标任务。

最近科学家通过(tōngguò) AI 设计“抗蛇毒蛋白”，仅用几秒钟就可以完成人类百年(bǎinián)抗蛇毒的问题。

“慢”！“贵”！“难(nán)”！

据 WHO 统计，全世界每年有 540 万人被蛇咬伤，约 13 万人死(sǐ)于蛇咬伤，因蛇咬伤截肢等造成残疾的(de)人数大约是 39 万人。蛇毒中的毒性成分进入人体后，会迅速(xùnsù)对人体的神经系统(shénjīngxìtǒng)、心血管系统、凝血系统以及各类细胞等造成损伤。

全世界每年约有 540 万人被蛇咬伤。图库版权(bǎnquán)图片，转载使用可能(kěnéng)引发版权纠纷

正常(zhèngcháng)情况下，免疫系统对于曾经接触过的病原体能快速做出反应，但绝大多数人在被蛇咬之前并没有接触过蛇毒。所以，被蛇咬后人体(réntǐ)自身的免疫防御很难马上起效，往往需要(xūyào)借助外部的抗蛇毒血清等治疗手段来尽快中和蛇毒，避免蛇毒对身体(shēntǐ)造成更严重的伤害。

然而，世界上许多地区都存在严重的抗蛇毒(shédú)血清不足。

首先，需要(xūyào)从毒蛇体内提取出毒液，再(zài)将少量毒液注射到马或(huò)羊等动物的体内，诱导免疫反应的产生。经过多次免疫后，再从动物体内采集血液，分离出血清，即可获得有效的抗蛇毒血清。

一套流程下来，耗时数月，成本高昂，同时(tóngshí)不同地区的蛇种不同，毒液(dúyè)成分差异大，传统血清难以覆盖所有蛇毒。

传统的抗蛇毒血清制备(zhìbèi)过程。图片来源：参考文献[1]

AI 出手，抗蛇毒血清更加有效(yǒuxiào)

近年来，针对传统抗蛇毒(shédú)血清制备(zhìbèi)方法的改进研究取得了显著进展(jìnzhǎn)，尤其是人工智能（AI）与计算机辅助设计技术的融合为抗蛇毒血清研发带来了新的突破。

2025 年，美国华盛顿大学蛋白质设计研究所的 David Baker 团队在《自然(zìrán)》（Nature）杂志发表重磅(zhòngbàng)研究。

他们(tāmen)开发的 RFdiffusion 深度学习方法，可以模拟出对一种广泛存在于蛇毒中(zhōng)的小型(xiǎoxíng)蛋白毒素——三指毒素，具有高亲和力和高特异性的结合蛋白。另外，通过计算设计出的抗蛇毒蛋白具有高热稳定性，可通过微生物(wēishēngwù)发酵策略大规模生产，和传统血清制备技术比起来，极大地降低(jiàngdī)了生成成本。

发表在《自然》杂志上的研究。图片来源：参考文献(cānkǎowénxiàn)[3]

RFdiffusion 可以生成具有特定功能(gōngnéng)的蛋白质结构，其工作原理可以分为几个部分(bùfèn)：

数据训练：通过分析大量已知蛋白质结构，模型(móxíng)掌握(zhǎngwò)了蛋白质形成的规律。

结构生成：从(cóng)随机初始化(chūshǐhuà)的蛋白质状态出发，逐步调整氨基酸残基的位置，最终生成稳定的三维结构。

功能(gōngnéng)优化：通过多轮生成与优化，模型逐步调整蛋白质原子(yuánzi)的位置，使其从最初的无序状态演化为符合生物学规律的稳定构象。

Diffusion 模型(móxíng)的蛋白设计过程。图片来源：参考文献(cānkǎowénxiàn)[2]

研究以 α-眼镜蛇毒素和 IA 型细胞毒素为例，这两种毒素均属于三指毒素，其分子结构就像三只手指一样(yīyàng)从中央(zhōngyāng)的核心区域伸展(shēnzhǎn)出来，但它们的长度、氨基酸构成和空间构象(gòuxiàng)都不同，导致毒性机制和引发症状各异。

α-眼镜蛇(yǎnjìngshé)毒素(dúsù)：主要作用于神经系统，阻断神经信号传递，导致肌肉麻痹。

IA 型细胞毒素：通过与细胞膜(xìbāomó)的脂质双层相互作用，破坏(pòhuài)细胞膜稳定性，引发组织坏死和炎症反应。

基于(jīyú)人工智能的抗血清蛋白设计思路。图片来源：参考文献[3]

那 AI 是如何(rúhé)精准设计抗毒蛋白呢？

在研究中，三指毒素的边缘 β-链(liàn)是其与受体或抗体相互作用的关键部位，其表面氨基酸(ānjīsuān)决定了(le)毒素的特异性和亲和力。比如，α-眼镜蛇毒素的边缘 β-链结构，能精准结合人体烟碱型乙酰胆碱(yǐxiāndǎnjiǎn)受体，阻断神经信号传递。

研究团队(tuánduì)采用“分子互补”策略，以 α-神经毒素和 IA 型细胞(xìbāo)毒素为目标(mùbiāo)毒素，使用 RFdiffusion 模型为目标毒素的边缘 β-链设计出几何互补的 β-链蛋白，通过空间位阻阻止毒素与受体结合，这就(jiù)像(xiàng)给一半残缺的镜子，通过科学手段做成互补的另一半。

具体来说，研究团队将目标毒素的(de)(de)晶体结构输入 RFdiffusion 模型，模型依据输入信息和学习到(dào)的蛋白质结构规律(guīlǜ)，调整氨基酸残基的排列，促使生成的结构朝着与目标毒素 β-链互补匹配，并形成稳定的 β-折叠的方向(fāngxiàng)发展，最终构建出与目标毒素互补结合的蛋白质骨干结构。

这种设计(shèjì)使抗毒蛋白能紧密结合毒素，阻断其与生理受体(shòutǐ)的相互作用，从而中和毒性。

人工智能设计(shèjì)的抗血清蛋白的实验性能表征。图片(túpiàn)来源：参考文献[3]

我们上面提到过，蛋白质的功能依赖于(yīlàiyú)其特定的三维结构，而(ér)高温会破坏其内部的氢键、范德华(fàndéhuá)力等分子间作用力，导致蛋白质变性，如鸡蛋加热后凝固。

与传统抗体相比，AI 设计的抗毒蛋白展现出卓越的热稳定性：耐受 78°C 以上高温(gāowēn)，远超传统抗体的耐热极限。常温下长期稳定，减少(jiǎnshǎo)对冷链运输和储存(chǔcún)的依赖，尤其适合热带地区使用。

从(cóng)理论奠基到 AI 革命

蛋白质设计领域经历(jīnglì)了从理论萌芽到人工智能驱动的跨越式发展，这一历程(lìchéng)堪称现代生物技术的典范。

20 世纪中期，Christian Anfinsen 提出的(de)"氨基酸序列决定蛋白质三维结构"假说，为计算蛋白质设计(shèjì)奠定了理论基础。随着计算方法的进步，Rosetta 软件的问世标志着蛋白质工程进入新纪元，该(gāi)工具使(shǐ)科学家能够在计算机上预测(yùcè)并设计稳定的蛋白质结构。

2003 年，David Baker 团队(tuánduì)在《科学》（Science）杂志发表(fābiǎo)的 Top 7 蛋白研究具有里程碑意义，完全人工(réngōng)设计的蛋白质（98 个氨基酸），并且在自然界中没有同源蛋白。这项突破首次证明计算方法可以设计具有稳定折叠结构的蛋白质，为(wèi)从头重新蛋白质设计奠定了基础(jīchǔ)。

人工智能的引入彻底改变了(le)蛋白质(zhì)设计(shèjì)(shèjì)领域。2020 年，DeepMind 公司的 AlphaFold 2 在蛋白质结构预测(yùcè)领域取得历史性突破(tūpò)，通过深度学习精确预测蛋白质结构，在 CASP 14 竞赛中达到了接近实验的精度(jīngdù)。随后，Meta AI 的 ESMFold 进一步(jìnyíbù)加速了蛋白质结构预测，实现未知蛋白质的大规模解析，为蛋白质设计提供更丰富的数据基础。同时，生成式 AI 的引入带来质的飞跃，RFdiffusion 实现从头设计功能性蛋白质，大幅提高了蛋白质工程的可塑性和效率。

2023 年，David Baker 团队再创佳绩，进一步推进人工智能在蛋白质(dànbáizhì)设计领域的应用，开发了一种基于(jīyú)深度学习的 AI 算法，成功从头设计出一种具有高催化活性和(hé)高底物特异性的人造荧光素酶。这是(zhèshì)首次完全依赖 AI 生成全新(quánxīn)酶类蛋白，标志着人工智能驱动的蛋白质设计从结构预测迈向(màixiàng)功能设计的关键转折点。

2024 年，瑞典皇家科学院将诺贝尔化学奖授予 David Baker，表彰其在计算蛋白质设计(shèjì)方面的(de)贡献，并将另一半授予 Demis Hassabis和 John M. Jumper，以(yǐ)表彰他们在蛋白质结构预测方面的突破。这一殊荣不仅是对(duì)个人成就的肯定，更是(gèngshì)对整个(zhěnggè)蛋白质设计领域的认可，彰显了计算生物学在现代科学中的核心地位。

AI 蛋白质设计正在突破(tūpò)传统方法的局限，大幅(dàfú)拓展蛋白质发现的边界。与(yǔ)依赖天然模板或随机突变的传统方法相比，AI 技术能够突破进化限制，快速生成具有全新功能的蛋白质，如人工酶、智能生物材料等。通过深度学习和(hé)生成模型的结合，AI 将蛋白质筛选与优化流程(liúchéng)从传统方法所需的数月时间，大幅缩短至数小时或数周。

在医疗应用方面，AI 蛋白质设计展现出广阔前景。除了前文提到的抗(kàng)蛇毒血清外，这项技术还可开发抗菌、抗病毒蛋白及靶向降解工具(gōngjù)，助力耐药性疾病和神经退行性(tuìxíngxìng)疾病治疗。

未来，AI 蛋白质设计与自动化实验技术的结合将带来更多突破。这种融合将加速(jiāsù)蛋白质功能优化过程，推动合成生命系统的构建，为精准医疗、绿色能源和(hé)合成生物学等(děng)领域带来革命性进展。

作者丨(gǔn)Denovo团队